Източник: Medical Micro
След избухването на COVID-19 две mRNA ваксини бяха бързо одобрени за продажба, което привлече повече внимание към разработването на лекарства с нуклеинова киселина.През последните години редица лекарства с нуклеинова киселина, които имат потенциала да станат хитови лекарства, публикуваха клинични данни, обхващащи сърдечни и метаболитни заболявания, чернодробни заболявания и различни редки заболявания.Очаква се лекарствата с нуклеинова киселина да станат следващите лекарства с малки молекули и лекарства за антитела.Третият най-голям вид наркотици.
Категория лекарства на нуклеинова киселина
Нуклеиновата киселина е биологично макромолекулно съединение, образувано от полимеризацията на много нуклеотиди, и е едно от най-основните вещества на живота.Лекарствата с нуклеинова киселина са разнообразие от олигорибонуклеотиди (РНК) или олигодезоксирибонуклеотиди (ДНК) с различни функции, които могат директно да действат върху причиняващи болести целеви гени или целеви иРНК за лечение на заболявания на генно ниво Ролята на.
▲Процесът на синтез от ДНК към РНК до протеин (Източник на изображение: bing)
Понастоящем основните лекарства за нуклеинова киселина включват антисенс нуклеинова киселина (ASO), малка интерферираща РНК (siRNA), микроРНК (miRNA), малка активираща РНК (saRNA), информационна РНК (mRNA), аптамер и рибозим., лекарства, конюгирани с антитяло нуклеинова киселина (ARC) и др.
В допълнение към иРНК, изследването и разработването на други лекарства за нуклеинова киселина също получиха повече внимание през последните години.През 2018 г. беше одобрено първото в света лекарство за siRNA (Patisiran) и това беше първото лекарство за нуклеинова киселина, което използва системата за доставяне на LNP.През последните години скоростта на пазара на лекарства с нуклеинова киселина също се ускори.Само през 2018-2020 г. има 4 лекарства за siRNA, три лекарства за ASO бяха одобрени (FDA и EMA).В допълнение, Aptamer, miRNA и други области също имат много лекарства в клиничния стадий.
Предимства и предизвикателства на лекарствата с нуклеинова киселина
От 80-те години на миналия век изследванията и разработването на таргетни нови лекарства постепенно се разширяват и са открити голям брой нови лекарства;традиционните химични лекарства с малки молекули и лекарствата с антитела упражняват фармакологични ефекти чрез свързване с целеви протеини.Целевите протеини могат да бъдат ензими, рецептори, йонни канали и др.
Въпреки че лекарствата с малка молекула имат предимствата на лесно производство, орално приложение, по-добри фармакокинетични свойства и лесно преминаване през клетъчните мембрани, тяхното развитие се влияе от лекарствената способност на мишената (и дали целевият протеин има подходяща структура и размер на джоба)., дълбочина, полярност и др.);според статия в Nature2018 само 3000 от ~20 000 протеина, кодирани от човешкия геном, могат да бъдат лекарства и само 700 имат разработени съответни лекарства (главно химикали с малка молекула).
Най-голямото предимство на лекарствата с нуклеинова киселина е, че различни лекарства могат да бъдат разработени само чрез промяна на базовата последователност на нуклеиновата киселина.В сравнение с лекарствата, които работят на традиционно протеиново ниво, процесът на неговото развитие е прост, ефективен и биологично специфичен;в сравнение с лечението на ниво геномна ДНК, лекарствата с нуклеинова киселина нямат риск от генна интеграция и са по-гъвкави по време на лечението.Лекарството може да бъде спряно, когато не е необходимо лечение.
Лекарствата с нуклеинова киселина имат очевидни предимства като висока специфичност, висока ефективност и дългосрочен ефект.Въпреки това, с много предимства и ускорено развитие, лекарствата с нуклеинова киселина също са изправени пред различни предизвикателства.
Едната е модификация на РНК за подобряване на стабилността на лекарствата от нуклеинова киселина и намаляване на имуногенността.
Второто е разработването на носители, за да се гарантира стабилността на РНК по време на процеса на пренос на нуклеинова киселина и лекарства за нуклеинова киселина за достигане на целеви клетки/целеви органи;
Третото е подобряване на системата за доставка на лекарства.Как да подобрим системата за доставяне на лекарства, за да постигнем същия ефект с ниски дози.
Химическа модификация на лекарства от нуклеинова киселина
Екзогенните лекарства с нуклеинова киселина трябва да преодолеят множество препятствия, за да влязат в тялото и да играят роля.Тези пречки също са причинили трудности при разработването на лекарства с нуклеинова киселина.Въпреки това, с развитието на новите технологии, някои от проблемите вече са решени чрез химическа модификация.И пробивът в технологията на системата за доставяне изигра жизненоважна роля в разработването на лекарства с нуклеинова киселина.
Химическата модификация може да подобри способността на РНК лекарствата да устоят на разграждането от ендогенни ендонуклеази и екзонуклеази и значително да повиши ефикасността на лекарствата.За siRNA лекарства, химическата модификация може също така да подобри селективността на техните антисенс нишки, за да намали активността на RNAi извън целта и да промени физичните и химичните свойства, за да подобри възможностите за доставяне.
1. Химическа модификация на захарта
В ранния етап на разработване на лекарства за нуклеинови киселини, много съединения на нуклеинови киселини показват добра биологична активност in vitro, но тяхната активност in vivo е значително намалена или напълно загубена.Основната причина е, че немодифицираните нуклеинови киселини лесно се разграждат от ензими или други ендогенни вещества в тялото.Химическата модификация на захарта включва главно модификацията на 2-позиционния хидроксил (2'OH) на захарта до метокси (2'OMe), флуор (F) или (2'MOE).Тези модификации могат успешно да повишат активността и селективността, да намалят нежеланите ефекти и да намалят страничните ефекти.
▲Химическа модификация на захарта (източник на снимката: справка 4)
2. Модификация на скелета с фосфорна киселина
Най-често използваната химическа модификация на фосфатния скелет е фосфоротиоатът, т.е. несвързващ кислород във фосфатния скелет на нуклеотида се заменя със сяра (PS модификация).Модификацията на PS може да устои на разграждането на нуклеазите и да подобри взаимодействието на лекарства от нуклеинова киселина и плазмени протеини.Свързващ капацитет, намалява скоростта на бъбречния клирънс и увеличава полуживота.
▲ Трансформация на фосфоротиоат (източник на снимката: справка 4)
Въпреки че PS може да намали афинитета на нуклеиновите киселини и целевите гени, PS модификацията е по-хидрофобна и стабилна, така че все още е важна модификация при намеса в малки нуклеинови киселини и антисенс нуклеинови киселини.
3. Модификация на петчленния пръстен на рибозата
Модификацията на петчленния пръстен на рибозата се нарича химическа модификация от трето поколение, включително BNAs на нуклеинови киселини, заключени с мост, пептидна нуклеинова киселина PNA, фосфородиамид морфолино олигонуклеотид PMO, тези модификации могат допълнително да подобрят устойчивостта на лекарства от нуклеинова киселина към нуклеази, подобрен афинитет и специфичност и др.
4. Други химични модификации
В отговор на различните нужди от лекарства с нуклеинови киселини, изследователите обикновено правят модификации и трансформации на бази и нуклеотидни вериги, за да повишат стабилността на лекарствата с нуклеинови киселини.
Досега всички лекарства, насочени към РНК, одобрени от FDA, са химически конструирани аналози на РНК, подкрепящи полезността на химическата модификация.Едноверижните олигонуклеотиди за специфични категории химични модификации се различават само по последователност, но всички те имат подобни физични и химични свойства и следователно имат общи фармакокинетични и биологични свойства.
Доставка и приложение на лекарства от нуклеинова киселина
Лекарствата с нуклеинови киселини, които разчитат единствено на химическа модификация, все още лесно се разграждат бързо в кръвообращението, не е лесно да се натрупват в целевите тъкани и не е лесно да проникнат ефективно през мембраната на целевата клетка, за да достигнат мястото на действие в цитоплазмата.Следователно е необходима мощност на системата за доставка.
Понастоящем лекарствените вектори на нуклеинова киселина се разделят главно на вирусни и невирусни вектори.Първият включва аденовирус-свързан вирус (AAV), лентивирус, аденовирус и ретровирус и т.н. Те включват липидни носители, везикули и други подобни.От гледна точка на предлаганите на пазара лекарства, вирусните вектори и липидните носители са по-зрели в доставянето на иРНК лекарства, докато лекарствата с малка нуклеинова киселина използват повече носители или технологични платформи като липозоми или GalNAc.
Към днешна дата повечето нуклеотидни терапии, включително почти всички одобрени лекарства за нуклеинови киселини, са били прилагани локално, като очите, гръбначния мозък и черния дроб.Нуклеотидите обикновено са големи хидрофилни полианиони и това свойство означава, че те не могат лесно да преминат през плазмената мембрана.В същото време базираните на олигонуклеотиди терапевтични лекарства обикновено не могат да преминат кръвно-мозъчната бариера (BBB), така че доставката до централната нервна система (CNS) е следващото предизвикателство за лекарствата на нуклеинова киселина.
Струва си да се отбележи, че дизайнът на последователността на нуклеинова киселина и модификацията на нуклеинова киселина в момента са в центъра на вниманието на изследователите в тази област.За химическа модификация, химически модифицирана нуклеинова киселина, проектиране или подобряване на неестествена последователност на нуклеинова киселина, състав на нуклеинова киселина, конструиране на вектор, методи за синтез на нуклеинова киселина и т.н. Техническите предмети обикновено са патентоспособни обекти на приложение.
Вземете новия коронавирус като пример.Тъй като неговата РНК е вещество, което съществува в естествена форма в природата, самата „РНК на новия коронавирус“ не може да получи патент.Въпреки това, ако научен изследовател изолира или извлече РНК или фрагменти, които не са известни в технологиите от новия коронавирус за първи път и го приложи (например трансформира го във ваксина), тогава както нуклеиновата киселина, така и ваксината могат да получат патентни права в съответствие със закона.В допълнение, изкуствено синтезираните молекули на нуклеинова киселина в изследванията на новия коронавирус, като праймери, сонди, sgRNA, вектори и т.н., са обекти на патентоване.
Заключителни бележки
За разлика от механизма на традиционните химични лекарства с малки молекули и лекарства за антитела, лекарствата с нуклеинови киселини могат да разширят откриването на лекарства до генетично ниво преди протеините.Може да се предвиди, че с непрекъснатото разширяване на показанията и непрекъснатото подобряване на технологиите за доставяне и модификация, лекарствата с нуклеинови киселини ще популяризират повече болни пациенти и наистина ще се превърнат в друг клас експлозивни продукти след химическите лекарства с малка молекула и лекарствата с антитела.
Справочни материали:
1.http://xueshu.baidu.com/usercenter/paper/show?paperid=e28268d4b63ddb3b22270ea1763b2892&site=xueshu_se
2.https://www.biospace.com/article/releases/wave-life-sciences-announces-initiation-of-dosing-in-phase-1b-2a-focus-c9-clinical-trial-of-wve-004-in-amiotrophic-lateral-sclerosis-and-frontotemporal-dementia/
3. Liu Xi, Sun Fang, Tao Qichang;Майстор на мъдростта.„Анализ на патентоспособността на лекарства с нуклеинова киселина“
4. CICC: лекарства с нуклеинова киселина, времето дойде
Свързани продукти:
Mouse Tail Direct PCR комплект
Директен PCR комплект за животински тъкани
Време на публикуване: 24 септември 2021 г
