Гените са основните генетични единици, които контролират чертите.С изключение на гените на някои вируси, които са съставени от РНК, гените на повечето организми са съставени от ДНК.Повечето заболявания на организмите се причиняват от взаимодействието между гените и околната среда.Генната терапия може по същество да излекува или облекчи много заболявания.Генната терапия се счита за революция в областта на медицината и фармацията.Лекарствата за генна терапия в широк смисъл включват базирани на ДНК-модифицирани ДНК лекарства (като in vivo лекарства за генна терапия, базирани на вирусни вектори, in vitro лекарства за генна терапия, голи плазмидни лекарства и др.) и РНК лекарства (като антисенс олигонуклеотидни лекарства, siRNA лекарства и иРНК генна терапия и др.);тесен смисъл лекарства за генна терапия включват главно лекарства за плазмидна ДНК, лекарства за генна терапия на базата на вирусни вектори, лекарства за генна терапия на базата на бактериални вектори, системи за редактиране на гени и лекарства за клетъчна терапия за in vitro модификация на ген.След години на мъчително развитие, лекарствата за генна терапия постигнаха окуражаващи клинични резултати.(Без да се броят ДНК ваксините и иРНК ваксините) Понастоящем 45 лекарства за генна терапия са одобрени за продажба в света.Общо 9 генни терапии са одобрени за пускане на пазара тази година, включително 7 генни терапии, одобрени за пускане на пазара за първи път тази година, а именно: CARVYKTI, Amvuttra, Upstaza, Roctavian, Hemgenix, Adstiladrin и Ebvallo, (Забележка: Другите две бяха одобрени в Съединените щати тази година. Първата партида генни терапии, които ще бъдат пуснати на пазара, са: ① Zynteglo, който беше одобрен от FDA за пускане на пазара в Съединените щати през август 2022 г. и беше одобрен за продажба от Европейския съюз през 2019 г.; .) С пускането на все повече и повече продукти за генна терапия и бързото развитие на технологията за генна терапия, генната терапия е на път да постави началото на период на бързо развитие.

Класификация на генната терапия (Източник на изображение: Bio-Matrix)

Тази статия изброява 45 генни терапии (с изключение на ДНК ваксини и иРНК ваксини), които са одобрени за пускане на пазара.

1. Ин витро генна терапия

(1) Стримвелис

Компания: Разработено от GlaxoSmithKline (GSK).

Време за пускане на пазара: Одобрен е за пускане на пазара от Европейския съюз през май 2016 г.

Показания: За лечение на тежък комбиниран имунодефицит (ТКИД).

Забележки: Общият процес на тази терапия е първо да се получат собствените хематопоетични стволови клетки на пациента, да се разширят и култивират ин витро, след това да се използва ретровирус за въвеждане на функционално копие на ген на ADA (аденозин деаминаза) в хематопоетичните стволови клетки и накрая да се инжектират модифицираните хематопоетични стволови клетки, които се вливат отново обратно в тялото.Клиничните резултати показват, че 3-годишната преживяемост на пациентите с ADA-SCID, лекувани със Strimvelis, е 100%.

(2) Залмоксис

Компания: Произведено от Италия MolMed Company.

Време за пускане на пазара: Получено условно разрешение за търговия от Европейския съюз през 2016 г.

Показания: Използва се за адювантна терапия на имунната система на пациенти след трансплантация на хематопоетични стволови клетки.

Забележки: Zalmoxis е алогенна Т-клетъчна суицидна генна имунотерапия, модифицирана от ретровирусни вектори.Този метод използва ретровирусни вектори за генетично модифициране на алогенни Т клетки, така че генетично модифицираните Т клетки експресират 1NGFR и HSV-TK Mut2 гени за самоубийство, позволявайки на хората да използват лекарства за ганцикловир (ганцикловир) по всяко време, за да убиват Т клетките, които причиняват неблагоприятни имунни реакции, да предотвратят възможно по-нататъшно влошаване на GVHD и да осигурят постоперативна реконструкция на имунната функция за пациенти с хаплоидентичен HSCT Escor t.

(3) Invossa-K

Компания: Разработено от TissueGene (KolonTissueGene).

Време за пускане на пазара: Одобрен за листване в Южна Корея през юли 2017 г.

Показания: За лечение на дегенеративен артрит на коляното.

Забележки: Invossa-K е алогенна клетъчна генна терапия, включваща човешки хондроцити.Алогенните клетки са генетично модифицирани in vitro и модифицираните клетки могат да експресират и секретират трансформиращ растежен фактор β1 (TGF-β1) след вътреставно инжектиране.β1), като по този начин подобрява симптомите на остеоартрит.Клиничните резултати показват, че Invossa-K може значително да подобри артрит на коляното.Той беше отменен през 2019 г. от Корейската администрация по храните и лекарствата, тъй като производителят неправилно етикетира използваните съставки.

(4) Zynteglo

Фирма: Проучен и разработен от bluebird bio.

Време за пускане на пазара: Одобрен от Европейския съюз за пускане на пазара през 2019 г. и одобрен от FDA за пускане на пазара в Съединените щати през август 2022 г.

Показания: За лечение на трансфузионно-зависима β-таласемия.

Забележки: Zynteglo е лентивирусна in vitro генна терапия, която въвежда функционално копие на нормалния β-глобинов ген (βA-T87Q-глобинов ген) в хематопоетични стволови клетки, взети от пациента чрез лентивирусен вектор, и след това реинфузира тези генетично модифицирани автоложни хематопоетични стволови клетки в пациента.След като пациентът има нормален βA-T87Q-глобинов ген, той може да произведе нормален HbAT87Q протеин, който може ефективно да намали или елиминира нуждата от кръвопреливане.Това е еднократна терапия, предназначена да замени доживотните кръвопреливания и доживотните лекарства за пациенти на 12 и повече години.

(5) Skysona

Фирма: Проучен и разработен от bluebird bio.

Време за пускане на пазара: Одобрен от Европейския съюз за пускане на пазара през юли 2021 г. и одобрен от FDA за пускане на пазара в Съединените щати през септември 2022 г.

Показания: За лечение на ранна церебрална адренолевкодистрофия (CALD).

Забележки: Генната терапия Skysona е единствената еднократна генна терапия, одобрена за лечение на церебрална адренолевкодистрофия в ранен стадий (CALD).Skysona (elivaldogene autotemcel, Lenti-D) е лентивирусна ин витро генна терапия Lenti-D на хематопоетични стволови клетки.Общата процедура на терапията е следната: автоложни хемопоетични стволови клетки се вземат от пациента, трансдуцират се и се модифицират от лентивирус, носещ човешкия ABCD1 ген in vitro, и след това се реинфузират обратно на пациента.Използва се за лечение на пациенти под 18-годишна възраст, носители на ABCD1 генни мутации и CALD.

(6) Кимрия

КОМПАНИЯ: Разработено от Novartis.

Време за пускане на пазара: Одобрено от FDA за пускане на пазара през август 2017 г.

Показания: Лечение на прекурсорна B-клетъчна остра лимфобластна левкемия (ALL) и рецидивираща и рефрактерна DLBCL.

Забележки: Kymriah е лентивирусно in vitro лекарство за генна терапия, първата CAR-T терапия, одобрена за маркетинг в света, насочена към CD19 и използваща 4-1BB костимулиращ фактор.Цената му е 475 000 долара в САЩ и 313 000 долара в Япония.

(7) Yescarta

Компания: Разработено от Kite Pharma, дъщерно дружество на Gilead (GILD).

Време за пускане на пазара: Одобрено от FDA за пускане на пазара през октомври 2017 г.;Fosun Kite представи технологията Yescarta от Kite Pharma и я произвежда в Китай след получаване на разрешение.Одобрен за листване в страната.

Показания: За лечение на рецидивиращ или рефрактерен голям В-клетъчен лимфом.

Забележки: Yescarta е ретровирусна in vitro генна терапия, която е втората одобрена CAR-T терапия в света.Той е насочен към CD19 и приема костимулатора на CD28.Цената му е 373 000 долара в САЩ.

(8) Текарт

Компания: Разработено от Gilead (GILD).

Време за пускане на пазара: Одобрено от FDA за пускане на пазара през юли 2020 г.

Показания: За рецидивирал или рефрактерен мантелноклетъчен лимфом.

Забележки: Tecartus е автоложна CAR-T клетъчна терапия, насочена към CD19, и е третата CAR-T терапия, одобрена за маркетинг в света.

(9) Бреянци

КОМПАНИЯ: Разработено от Bristol-Myers Squibb (BMS).

Време за пускане на пазара: Одобрено от FDA за пускане на пазара през февруари 2021 г.

Показания: Рецидивиращ или рефрактерен (R/R) голям В-клетъчен лимфом (LBCL).

Забележки: Breyanzi е in vitro генна терапия, базирана на лентивирус, четвъртата CAR-T терапия, одобрена за маркетинг в света, насочена към CD19.Одобрението на Breyanzi е крайъгълен камък за Bristol-Myers Squibb в областта на клетъчната имунотерапия, която придоби, когато придоби Celgene за 74 милиарда долара през 2019 г.

(10) Abecma

Компания: Разработено съвместно от Bristol-Myers Squibb (BMS) и bluebird bio.

Време за пускане на пазара: Одобрено от FDA за пускане на пазара през март 2021 г.

Показания: рецидивирал или рефрактерен мултиплен миелом.

Забележки: Abecma е in vitro генна терапия, базирана на лентивирус, първата в света CAR-T клетъчна терапия, насочена към BCMA, и петата CAR-T терапия, одобрена от FDA.Принципът на лекарството е да експресира химерни BCMA рецептори върху собствените Т клетки на пациента чрез медиирана от лентивирус генна модификация in vitro.Лечение за елиминиране на не-генетично модифицирани Т клетки при пациенти и след това повторно вливане на модифицирани Т клетки, които търсят и убиват BCMA-експресиращи ракови клетки при пациенти.

(11) Либмелди

КОМПАНИЯ: Разработено от Orchard Therapeutics.

Време за пускане на пазара: Одобрено от Европейския съюз за листване през декември 2020 г.

Показания: За лечение на метахроматична левкодистрофия (MLD).

Забележки: Libmeldy е генна терапия, базирана на автоложни CD34+ клетки, генетично модифицирани in vitro от лентивирус.Клиничните данни показват, че еднократна интравенозна инфузия на Libmeldy може ефективно да промени хода на ранно начало на MLD в сравнение с тежко двигателно и когнитивно увреждане при нелекувани пациенти на същата възраст.

(12) Бенода

Компания: Разработено от WuXi Giant Nuo.

Време за пускане на пазара: Официално одобрен от NMPA през септември 2021 г.

Показания: Лечение на възрастни пациенти с рецидивиращ или рефрактерен голям В-клетъчен лимфом (r/r LBCL) след втора линия или по-висока системна терапия.

Забележки: Beinoda е анти-CD19 CAR-T генна терапия и също така е основният продукт на WuXi Juro Company.Това е вторият CAR-T продукт, одобрен в Китай, с изключение на рецидивиращ/рефрактерен голям В-клетъчен лимфоиден WuXi Giant Nuo също планира да разработи Regiorensai инжекция за лечение на множество други показания, включително фоликуларен лимфом (FL), мантелноклетъчен лимфом (MCL), хронична лимфоцитна левкемия (CLL), втора линия дифузен голям B-клетъчен лимфом ( DLBCL) и остра лимфобластна левкемия (ОЛЛ).

(13) CARVYKTI

Компания: Първият продукт на Legend Biotech, одобрен за маркетинг.

Време за пускане на пазара: Одобрено от FDA за пускане на пазара през февруари 2022 г.

Показания: за лечение на рецидивирал или рефрактерен мултиплен миелом (R/R MM).

Забележки: CARVYKTI (ciltacabtagene autoleucel, накратко Cilta-cel) е CAR-T клетъчна имунна генна терапия с две еднодомейнови антитела, насочени към B-клетъчен матурационен антиген (BCMA).Данните показват, че CARVYKTI При пациенти с рецидивиращ или рефрактерен мултиплен миелом, които са получили четири или повече предходни терапии (включително протеазомни инхибитори, имуномодулатори и анти-CD38 моноклонални антитела), е показан общ процент на отговор от 98%.

(14)Ебвало

КОМПАНИЯ: Разработено от Atara Biotherapeutics.

Европейската комисия (ЕК) за маркетинг през декември 2022 г., това е първата в света универсална Т-клетъчна терапия, одобрена за маркетинг.

Показания: Като монотерапия за свързано с вируса на Epstein-Barr (EBV) посттрансплантационно лимфопролиферативно заболяване (EBV+PTLD), пациентите, получаващи лечение, трябва да са възрастни и деца над 2 години, които преди това са получавали поне една друга лекарствена терапия.

Забележки: Ebvallo е алогенна EBV-специфична универсална Т-клетъчна генна терапия, която насочва и елиминира EBV-инфектирани клетки по HLA-ограничен начин.Одобрението на тази терапия се основава на резултатите от основното клинично проучване фаза 3 и резултатите показват, че ORR на HCT групата и SOT групата е 50%.Процентът на пълна ремисия (CR) е 26,3%, процентът на частична ремисия (PR) е 23,7%, а средното време до ремисия (TTR) е 1,1 месеца.От 19 пациенти, постигнали ремисия, 11 са имали продължителност на отговора (DOR) повече от 6 месеца.В допълнение, по отношение на безопасността, не са настъпили нежелани реакции като реакция на присадка срещу гостоприемник (GvHD) или свързан с Ebvallo синдром на освобождаване на цитокини.

2. In vivo генна терапия, базирана на вирусни вектори

(1) Gendicine/Jin Sheng

Фирма: Разработено от Shenzhen Saibainuo Company.

Време за пускане на пазара: Одобрен за листване в Китай през 2003 г.

Показания: За лечение на плоскоклетъчен карцином на главата и шията.

Забележка: Инжектиране на рекомбинантен човешки p53 аденовирус Gendicine/Jinyousheng е лекарство за генна терапия с аденовирусен вектор с независими права върху интелектуалната собственост, собственост на Shenzhen Saibainuo Company.Човешкият аденовирус тип 5 е съставен от човешки аденовирус тип 5. Първият е основната структура за антитуморния ефект на лекарството, а вторият действа главно като носител.Аденовирусният вектор пренася терапевтичния ген p53 в целевата клетка, експресира туморния супресорен ген p53 в целевата клетка и неговата генна експресия. Продуктът може да регулира нагоре различни противоракови гени и да регулира надолу дейностите на различни онкогени, като по този начин засилва туморния супресорен ефект на тялото и постига целта за убиване на тумори.

(2) Ригвир

Фирма: Разработено от Latima Company, Латвия.

Време за листване: Одобрен за листване в Латвия през 2004 г.

Показания: За лечение на меланом.

Забележки: Rigvir е генна терапия, базирана на генетично модифициран ECHO-7 ентеровирусен вектор.В момента лекарството е прието в Латвия, Естония, Полша, Армения, Беларус и др., а също така е в процес на регистрация в EMA в страните от ЕС.Клиничните случаи през последните десет години доказват, че онколитичният вирус Rigvir е безопасен и ефективен и може да увеличи преживяемостта на пациенти с меланом 4-6 пъти.В допълнение, тази терапия е приложима и при редица други видове рак, включително колоректален рак, рак на панкреаса, рак на пикочния мехур, рак на бъбреците, рак на простатата, рак на белия дроб, рак на матката, лимфосаркома и др.

(3) Онкорин

Фирма: Разработено от Shanghai Sanwei Biological Company.

Време за пускане на пазара: Одобрено за листване в Китай през 2005 г.

Показания: лечение на тумори на главата и шията, рак на черния дроб, рак на панкреаса, рак на шийката на матката и други ракови заболявания.

Забележки: Oncorine (安科瑞) е продукт за генна терапия с онколитичен вирус, използващ аденовирус като носител.Получава се онколитичен аденовирус, който може специфично да се репликира в p53 ген дефицитни или абнормни тумори, което води до лизиране на туморни клетки, като по този начин убива туморни клетки.без да уврежда нормалните клетки.Клиничните проучвания показват, че Ankerui има добра безопасност и ефикасност при различни злокачествени тумори.

(4) Глибера

Фирма: Разработено от uniQure.

Време за пускане на пазара: Одобрен за листване в Европа през 2012 г.

Показания: Лечение на дефицит на липопротеин липаза (LPLD) с тежки или повтарящи се епизоди на панкреатит въпреки диета със строго ограничено съдържание на мазнини.

Забележки: Glybera (alipogene tiparvovec) е лекарство за генна терапия, базирано на AAV, което използва AAV като носител за трансдукция на терапевтичния ген LPL в мускулни клетки, така че съответните клетки да могат да произведат определено количество липопротеинова липаза. За облекчаване на заболяването тази терапия е ефективна за дълго време (ефектът на лекарството може да продължи много години), след като се приложи.Лекарството беше изтеглено от пазара през 2017 г. Причината за изтеглянето му може да бъде свързана с два фактора: висока цена и ограничено пазарно търсене.Средната цена на лечението с лекарството достига 1 милион щатски долара и само един пациент го е закупил и използвал досега.Въпреки че медицинската застрахователна компания е възстановила 900 000 щатски долара за него, това също е относително голяма тежест за застрахователната компания.В допълнение, индикациите, към които е насочено лекарството, са твърде редки, с процент на заболеваемост от около 1 на 1 милион и висок процент на погрешни диагнози.

(5) Imlygic

Фирма: Разработено от Amgen.

Време за пускане на пазара: През 2015 г. беше одобрено за листване в Съединените щати и Европейския съюз.

Показания: Лечение на меланомни лезии, които не могат да бъдат напълно отстранени чрез операция.

Забележки: Imlygic е атенюиран вирус на херпес симплекс тип 1, който е модифициран чрез генетична технология (изтриване на неговите ICP34.5 и ICP47 генни фрагменти и вмъкване на гена GM-CSF на фактора, стимулиращ колониите на човешки гранулоцитни макрофаги, във вируса) (HSV-1) онколитичният вирус е първата одобрена от FDA генна терапия за онколитичен вирус.Методът на приложение е интралезионна инжекция, която може да се инжектира директно в меланомни лезии, за да предизвика разкъсване на туморни клетки, освобождаване на туморни антигени и GM-CSF и насърчаване на противотуморни имунни отговори.

(6) Luxturna

Фирма: Разработено от Spark Therapeutics, дъщерно дружество на Roche.

Време за пускане на пазара: Одобрен е за пускане на пазара от FDA през 2017 г. и след това одобрен за пускане на пазара в Европа през 2018 г.

Показания: За лечение на деца и възрастни, които са загубили зрението си поради двойно копиране на RPE65 генни мутации, но запазват достатъчен брой жизнеспособни клетки на ретината.

Забележки: Luxturna е базирана на AAV генна терапия, прилагана чрез субретинална инжекция.Генната терапия използва AAV2 като носител за въвеждане на функционално копие на нормалния ген RPE65 в клетките на ретината на пациента, така че съответните клетки да експресират нормалния протеин RPE65, компенсирайки дефицита на протеин RPE65 на пациента, като по този начин подобрява зрението на пациента.

(7) Zolgensma

Компания: Разработено от AveXis, дъщерно дружество на Novartis.

Време за пускане на пазара: Одобрено от FDA за пускане на пазара през май 2019 г.

Показания: Лечение на пациенти със спинална мускулна атрофия (SMA) под 2 години.

Забележки: Zolgensma е генна терапия, базирана на AAV вектор.Това лекарство е единственият еднократен план за лечение на спинална мускулна атрофия, одобрен за продажба в света.Пускането на пазара на лекарството отваря нова ера в лечението на спиналната мускулна атрофия.страница, е важен напредък.Тази генна терапия използва вектора scAAV9 за въвеждане на нормалния ген SMN1 в пациента чрез интравенозна инфузия, за да се произведе нормален протеин SMN1, като по този начин се подобрява функцията на засегнатите клетки, като моторни неврони.За разлика от това, SMA лекарствата Spinraza и Evrysdi изискват дългосрочно повтарящо се дозиране.Spinraza се прилага чрез спинална инжекция на всеки четири месеца, а Evrysdi е ежедневно перорално лекарство.

(8) Делитакт

Компания: Разработено от Daiichi Sankyo Company Limited (TYO: 4568).

Време за пускане на пазара: Условно одобрение от Японското министерство на здравеопазването, труда и социалните грижи (MHLW) през юни 2021 г.

Показания: За лечение на злокачествен глиом.

Забележки: Delytact е четвъртият продукт за генна терапия с онколитичен вирус, одобрен в световен мащаб, и първият продукт с онколитичен вирус, одобрен за лечение на злокачествен глиом.Delytact е генетично модифициран онколитичен вирус на херпес симплекс вирус тип 1 (HSV-1), разработен от д-р Тодо и колеги.Delytact въвежда допълнителни делеционни мутации в генома G207 на второто поколение HSV-1, подобрявайки неговата селективна репликация в раковите клетки и индуцирането на антитуморни имунни отговори, като същевременно поддържа висока безопасност.Delytact е първият онколитичен HSV-1 от трето поколение, който в момента е подложен на клинична оценка.Одобрението на Delytact в Япония се основава главно на клинично изпитване фаза 2 с едно рамо.При пациенти с рецидивиращ глиобластом Delytact постига първичната крайна точка на едногодишна преживяемост и резултатите показват, че Delytact показва по-добра ефикасност в сравнение с G207.Силна репликативна сила и по-висока антитуморна активност.Това е ефективно при солидни туморни модели на гърдата, простатата, шваноми, назофарингеални, хепатоцелуларни, колоректални, злокачествени тумори на обвивката на периферните нерви и рак на щитовидната жлеза.

(9) Upstaza

КОМПАНИЯ: Разработено от PTC Therapeutics, Inc. (NASDAQ: PTCT).

Време за пускане на пазара: Одобрено от Европейския съюз за пускане на пазара през юли 2022 г.

Показания: При дефицит на ароматна L-аминокиселина декарбоксилаза (AADC) е одобрен за лечение на пациенти на възраст 18 месеца и по-големи.

Забележки: Upstaza™ (eladocagene exuparvovec) е in vivo генна терапия с адено-асоцииран вирус тип 2 (AAV2) като носител.Пациентите се разболяват поради мутации в гена, кодиращ ензима AADC.AAV2 носи здрав ген, кодиращ ензима AADC.Формата на генна компенсация постига терапевтичен ефект.На теория едно приложение е ефективно за дълго време.Това е първата пусната на пазара генна терапия, която се инжектира директно в мозъка.Разрешението за търговия е приложимо за всичките 27 държави-членки на ЕС, както и за Исландия, Норвегия и Лихтенщайн.

(10) Роктавиан

Компания: Разработено от BioMarin Pharmaceutical (BioMarin).

Време за пускане на пазара: Одобрен за пускане на пазара от Европейския съюз през август 2022 г.;разрешение за търговия от Администрацията по лекарствата и здравните продукти на Обединеното кралство (MHRA) през ноември 2022 г.

Показания: За лечение на възрастни пациенти с тежка хемофилия А, които нямат анамнеза за инхибиране на FVIII фактор и са отрицателни за AAV5 антитела.

Забележки: Roctavian (valoctocogene roxaparvovec) използва AAV5 като вектор и използва специфичния за човешкия черен дроб промотор HLP, за да стимулира експресията на човешки коагулационен фактор VIII (FVIII) с изтрит B домейн.Решението на Европейската комисия да одобри пускането на пазара на валоктокоген роксапарвовек се основава на общите данни от проекта за клинично развитие на лекарството.Сред тях резултатите от фаза III клинично изпитване GENER8-1 показаха, че в сравнение с данните от годината преди записването, след еднократна инфузия на валоктокоген роксапарвовек, годишната честота на кървене (ABR) на субекта е значително намалена, честотата на употреба на рекомбинантни протеинови препарати на коагулационен фактор VIII (F8) е намалена или активността на F8 в кръвта в тялото е значително повишена.След 4 седмици лечение, годишната честота на използване на F8 от субекта и ABR, изискващи лечение, бяха намалени съответно с 99% и 84%, като разликата беше статистически значима (p<0,001).Профилът на безопасност е добър и нито един субект не е имал странични ефекти от инхибиране на фактор F8, злокачествено заболяване или тромбоза и не са докладвани сериозни нежелани събития, свързани с лечението (SAE).

(11) Хемгеникс

Компания: Разработено от UniQure Corporation.

Време за пускане на пазара: Одобрено от FDA за пускане на пазара през ноември 2022 г.

Показания: За лечение на възрастни пациенти с хемофилия B.

Забележки: Hemgenix е генна терапия, базирана на вектора AAV5.Лекарството е оборудвано с коагулационен фактор IX (FIX) генен вариант FIX-Padua, който се прилага интравенозно.След прилагане, генът може да експресира коагулационния фактор FIX в черния дроб и да отделя след влизане в кръвта, за да упражнява коагулационната функция, така че да се постигне целта на лечението, теоретично, едно приложение е ефективно за дълго време.

(12) Адстиладрин

Компания: Разработено от Ferring Pharmaceuticals.

Време за пускане на пазара: Одобрено от FDA за пускане на пазара през декември 2022 г.

Показания: За лечение на високорисков немускулно-инвазивен рак на пикочния мехур (NMIBC), който не се повлиява от Bacillus Calmette-Guerin (BCG).

Забележки: Adstiladrin е генна терапия, базирана на нерепликиращ се аденовирусен вектор, който може да свръхекспресира интерферон алфа-2b протеин в прицелните клетки и се прилага през уринарен катетър в пикочния мехур (прилага се веднъж на всеки три месеца), вирусният вектор може ефективно да инфектира клетките на стената на пикочния мехур и след това да свръхекспресира интерферон алфа-2b протеина, за да упражни терапевтичен ефект .По този начин този нов метод на генна терапия трансформира собствените клетки на стената на пикочния мехур на пациента в миниатюрна „фабрика“, която произвежда интерферон, като по този начин подобрява способността на пациента да се бори с рака.

Безопасността и ефикасността на Adstiladrin са оценени в многоцентрово клинично проучване, включващо 157 пациенти с високорисков BCG-неповлияващ се NMIBC.Пациентите са получавали Adstiladrin на всеки три месеца в продължение на до 12 месеца или до неприемлива токсичност за лечението или рецидив на високостепенен NMIBC.Като цяло, 51 процента от включените пациенти, лекувани с Adstiladrin, са постигнали пълен отговор (изчезване на всички признаци на рак, наблюдавани при цистоскопия, биопсия на тъкан и урина).

3. Лекарства с малка нуклеинова киселина

(1) Витравене

Компания: Разработено съвместно от Ionis Pharma (преди Isis Pharma) и Novartis.

Време за пускане на пазара: През 1998 г. и 1999 г. беше одобрен за продажба от FDA и EU EMA.

Показания: За лечение на цитомегаловирусен ретинит при HIV-позитивни пациенти.

Забележки: Vitravene е антисенс олигонуклеотидно лекарство, което е първото олигонуклеотидно лекарство, одобрено за търговия в света.В началния етап на листване пазарното търсене на анти-CMV лекарства беше много спешно;по-късно, поради развитието на високоактивна антиретровирусна терапия, броят на случаите на CMV рязко намаля.Поради слабото пазарно търсене, лекарството беше пуснато на пазара през 2002 г. и 2006 г. Изтегляне в страните от ЕС и Съединените щати.

(2) Макуген

Фирма: Разработено съвместно от Pfizer и Eyetech.

Време за пускане на пазара: Одобрен за листване в Съединените щати през 2004 г.

Показания: За лечение на неоваскуларна макулна дегенерация, свързана с възрастта.

Забележки: Macugen е пегилирано модифицирано олигонуклеотидно лекарство, което може да насочва и свързва васкуларен ендотелен растежен фактор (подтип VEGF165), а методът на приложение е интравитреална инжекция.

(3) Defitelio

Компания: Разработено от Jazz Pharmaceuticals.

Време за пускане на пазара: Одобрен е за пускане на пазара от Европейския съюз през 2013 г. и одобрен от FDA за пускане на пазара през март 2016 г.

Показания: За лечение на чернодробно венооклузивно заболяване, свързано с бъбречна или белодробна дисфункция след трансплантация на хематопоетични стволови клетки.

Забележки: Defitelio е олигонуклеотидно лекарство, което представлява смес от олигонуклеотиди със свойства на плазмин.Изтеглена от пазара през 2009 г. по търговски причини.

(4) Кинамро

Фирма: Разработено съвместно от Ionis Pharma и Kastle.

Време за пускане на пазара: През 2013 г. беше одобрен за продажба в Съединените щати като лекарство сирак.

Показания: За адювантно лечение на хомозиготна фамилна хиперхолестеролемия.

Забележки: Kynamro е антисенс олигонуклеотидно лекарство, което е антисенс олигонуклеотид, насочен към човешка апо B-100 иРНК.Kynamro се прилага като 200 mg подкожно веднъж седмично.

(5) Спинраза

Компания: Разработено от Ionis Pharmaceuticals.

Време за пускане на пазара: Одобрено от FDA за пускане на пазара през декември 2016 г.

Показания: За лечение на спинална мускулна атрофия (SMA).

Забележки: Spinraza (nusinersen) е антисенс олигонуклеотидно лекарство.Чрез свързване към мястото на разцепване на SMN2 екзон 7, Spinraza може да промени РНК разцепването на SMN2 гена, като по този начин увеличава производството на напълно функционален SMN протеин.През август 2016 г. BIOGEN упражни опцията си да придобие глобалните права върху Spinraza.Spinraza започна първото си клинично изпитване при хора едва през 2011 г. Само за 5 години беше одобрено от FDA за пускане на пазара през 2016 г., което отразява пълното признание на FDA за неговата ефикасност.Лекарството беше одобрено за търговия в Китай през април 2019 г. Целият цикъл на одобрение за Spinraza в Китай беше по-малко от 6 месеца и бяха 2 години и 2 месеца, откакто Spinraza беше одобрен за първи път в Съединените щати.Скоростта на листване в Китай вече е много висока.Това се дължи и на факта, че Центърът за оценка на лекарства издаде „Известие за публикуване на списъка на първата партида от чуждестранни нови лекарства, спешно необходими в клиничната практика“ на 1 ноември 2018 г. и беше включен в първата партида от 40 чуждестранни нови лекарства за ускорен преглед, сред които беше класирано Spinraza.

(6) Exondys 51

Компания: Разработено от AVI BioPharma (по-късно преименувана на Sarepta Therapeutics).

Време за пускане на пазара: През септември 2016 г. беше одобрен за пускане на пазара от FDA.

Показания: За лечение на мускулна дистрофия на Дюшен (DMD) с екзон 51 пропускаща генна мутация в DMD гена.

Забележки: Exondys 51 е антисенс олигонуклеотидно лекарство, антисенс олигонуклеотидът може да се свърже с позицията на екзон 51 на пре-иРНК на DMD гена, което води до образуването на зряла иРНК, част от екзон 51 е блокирана Изрязване, като по този начин частично коригира рамката за четене на иРНК, помагайки на пациентите да синтезират някои функционални форми на дистрофин, който е къс повече от нормалния протеин, като по този начин подобрява симптомите на пациента.

(7) Тегеди

Компания: Разработено от Ionis Pharmaceuticals.

Време за пускане на пазара: Одобрен е за пускане на пазара от Европейския съюз през юли 2018 г.

Показания: За лечение на наследствена транстиретинова амилоидоза (hATTR).

Забележки: Tegsedi е антисенс олигонуклеотидно лекарство, насочено към транстиретинова иРНК.Това е първото лекарство, одобрено в света за лечение на hATTR.Прилага се чрез подкожна инжекция.Лекарството намалява производството на ATTR протеин чрез насочване към иРНК на транстиретин (ATTR) и има добро съотношение полза/риск при лечението на ATTR, а невропатията и качеството на живот на пациента са значително подобрени и е съвместимо с видовете TTR мутация. Нито стадият на заболяването, нито наличието на кардиомиопатия са от значение.

(8) Onpattro

Компания: Разработено съвместно от Alnylam Corporation и Sanofi Corporation.

Време за пускане на пазара: Одобрен за листване в Съединените щати през 2018 г.

Показания: За лечение на наследствена транстиретинова амилоидоза (hATTR).

Забележки: Onpattro е siRNA лекарство, насочено към транстиретин иРНК, което намалява производството на ATTR протеин в черния дроб и намалява натрупването на амилоидни отлагания в периферните нерви чрез насочване към иРНК на транстиретин (ATTR), като по този начин подобрява и облекчава симптомите на заболяването.

(9) Гивлаари

Фирма: Разработено от Alnylam Corporation.

Време за пускане на пазара: Одобрено от FDA за пускане на пазара през ноември 2019 г.

Показания: За лечение на остра чернодробна порфирия (ОЧП) при възрастни.

Забележки: Givlaari е siRNA лекарство, което е второто siRNA лекарство, одобрено за търговия след Onpattro.Начинът на приложение е подкожна инжекция.Лекарството е насочено към иРНК на протеина ALAS1 и месечното лечение с Givlaari може значително и трайно да намали нивото на ALAS1 в черния дроб, като по този начин намали нивата на невротоксичните ALA и PBG до нормалните граници, като по този начин облекчи симптомите на заболяването на пациента.Данните показват, че пациентите, лекувани с Givlaari, са имали 74% намаление на броя на пристъпите в сравнение с плацебо групата.

(10) Vyondys53

КОМПАНИЯ: Разработено от Sarepta Therapeutics.

Време за пускане на пазара: Одобрено от FDA за пускане на пазара през декември 2019 г.

Показания: За лечение на пациенти с DMD със сплайсинг мутация на екзон 53 на дистрофиновия ген.

Забележки: Vyondys 53 е антисенс олигонуклеотидно лекарство, което е насочено към процеса на снаждане на пре-иРНК на дистрофин.Екзон 53 е частично съкратен, т.е. не присъства в зрялата иРНК и е проектиран да произвежда пресечен, но все още функционален дистрофин, като по този начин подобрява капацитета за упражнения при пациентите.

(11) Вейливра

Компания: Разработено от Ionis Pharmaceuticals и нейното дъщерно дружество Akcea Therapeutics.

Време за пускане на пазара: Одобрен е за търговия от Европейската агенция по лекарствата (EMA) през май 2019 г.

Показания: Като адювантна терапия в допълнение към диетичния контрол при възрастни пациенти със синдром на фамилна хиломикронемия (FCS).

Забележки: Waylivra е антисенс олигонуклеотидно лекарство, което е първото лекарство, одобрено за продажба в света за лечение на FCS.

(12) Leqvio

Фирма: Разработено от Novartis.

Време за пускане на пазара: Одобрен от Европейския съюз за пускане на пазара през декември 2020 г.

Показания: За лечение на възрастни с първична хиперхолестеролемия (хетерозиготна фамилна и нефамилна) или смесена дислипидемия.

Забележки: Leqvio е siRNA лекарство, насочено към PCSK9 иРНК.Това е първата в света терапия с siRNA за понижаване на холестерола (LDL-C).Прилага се чрез подкожна инжекция.Лекарството намалява нивото на протеина PCSK9 чрез РНК интерференция, като по този начин намалява нивото на LDL-C.Клиничните данни показват, че при пациенти, които не могат да намалят нивата на LDL-C до целевото ниво след лечение с максималната поносима доза статини, Leqvio може да намали LDL-C с около 50%.

(13) Oxlumo

Компания: Разработено от Alnylam Pharmaceuticals.

Време за пускане на пазара: Одобрен от Европейския съюз за пускане на пазара през ноември 2020 г.

Показания: За лечение на първична хипероксалурия тип 1 (PH1).

Забележки: Oxlumo е siRNA лекарство, насочено към иРНК на хидроксиацид оксидаза 1 (HAO1), а методът на приложение е подкожна инжекция.Лекарството е разработено с помощта на най-новата подобрена стабилизираща химия на Alnylam, ESC-GalNAc технология за конюгиране, която позволява подкожно прилагана siRNA с по-голяма устойчивост и ефикасност.Лекарството разгражда или инхибира иРНК на хидроксиацид оксидаза 1 (HAO1), намалява нивото на гликолат оксидаза в черния дроб и след това консумира субстрата, необходим за производството на оксалат, намалявайки производството на оксалат, за да контролира прогресията на заболяването при пациентите и да подобри симптомите на заболяването.

(14) Вилтепсо

Компания: Разработено от NS Pharma, дъщерно дружество на Nippon Shinyaku.

Време за пускане на пазара: Одобрено от FDA за пускане на пазара през август 2020 г.

Показания: За лечение на мускулна дистрофия на Дюшен (DMD) с екзон 53, пропускаща генна мутация в DMD гена.

Забележки: Viltepso е антисенс олигонуклеотидно лекарство, което може да се свърже с позицията на екзон 53 на пре-иРНК на DMD гена, причинявайки изрязване на част от екзон 53 след образуването на зряла иРНК, като по този начин частично коригира рамката за четене на иРНК Кутията помага на пациентите да синтезират някои функционални форми на дистрофин, които са по-къси от нормалните протеини, като по този начин подобрява симптомите на пациентите.

(15) Amondys 45

Компания: Разработено от Sarepta Therapeutics.

Време за пускане на пазара: Одобрено от FDA за пускане на пазара през февруари 2021 г.

Показания: За лечение на мускулна дистрофия на Дюшен (DMD) с екзон 45 пропускаща генна мутация в DMD гена.

Забележки: Amondys 45 е антисенс олигонуклеотидно лекарство, антисенс олигонуклеотидът може да се свърже с позицията на екзон 45 на пре-иРНК на DMD гена, което води до блокиране на част от екзон 45 след образуването на зряла иРНК ексцизия, като по този начин частично коригира рамката за четене на иРНК, помагайки на пациентите да синтезират някои функционални форми на дистрофин, който е по-кратък от нормалния протеин, като по този начин подобрява симптомите на пациента.

(16) Амвутра (вутрисиран)

Компания: Разработено от Alnylam Pharmaceuticals.

Време за пускане на пазара: Одобрено от FDA за пускане на пазара през юни 2022 г.

Показания: За лечение на наследствена транстиретинова амилоидоза с полиневропатия (hATTR-PN) при възрастни.

Забележки: Amvuttra (Vutrisiran) е siRNA лекарство, насочено към транстиретин (ATTR) иРНК, прилагано чрез подкожна инжекция.Vutrisiran се основава на платформата за доставяне на конюгирана химия (ESC)-GalNAc на Alnylam с повишена ефективност и метаболитна стабилност.Одобрението на терапията се основава на 9-месечните данни от нейното клинично проучване фаза III (HELIOS-A) и общите резултати показват, че терапията е подобрила симптомите на hATTR-PN и повече от 50% от състоянието на пациентите е обърнато или е спряло влошаването.

4. Други лекарства за генна терапия

(1) Rexin-G

Фирма: Разработено от Epeius Biotech.

Време за пускане на пазара: През 2005 г. беше одобрен за продажба от Филипинската администрация по храните и лекарствата (BFAD).

Показания: За лечение на напреднали ракови заболявания, резистентни на химиотерапия.

Забележки: Rexin-G е инжектиране на наночастици с генно натоварване.Той въвежда мутантния ген на циклин G1 в прицелните клетки чрез ретровирусен вектор, за да убива специфично солидни тумори.Методът на приложение е интравенозна инфузия.Като лекарство, насочено към тумори, което активно търси и унищожава метастатични ракови клетки, то има известен лечебен ефект върху пациенти, които са се провалили с други лекарства за рак, включително целеви биологични продукти.

(2) Неоваскулген

Фирма: Разработено от Института за човешки стволови клетки.

Време за листване: Беше одобрен за листване в Русия на 7 декември 2011 г. и след това стартира в Украйна през 2013 г.

Показания: За лечение на периферно съдово артериално заболяване, включително тежка исхемия на крайниците.

Забележки: Neovasculgen е генна терапия, базирана на ДНК плазмиди.Генът на съдовия ендотелен растежен фактор (VEGF) 165 се конструира върху плазмидния скелет и се влива в пациенти.

(3) Collategene

Компания: Разработено съвместно от университета в Осака и компании за рисков капитал.

Време за пускане на пазара: Одобрено от Министерството на здравеопазването, труда и социалните грижи на Япония през август 2019 г.

Показания: Лечение на критична исхемия на долните крайници.

Забележки: Collategene е базирана на плазмид генна терапия, първото местно лекарство за генна терапия, произведено от AnGes, компания за генна терапия в Япония.Основният компонент на това лекарство е гол плазмид, съдържащ генната последователност на човешкия хепатоцитен растежен фактор (HGF).Ако лекарството се инжектира в мускулите на долните крайници, експресираният HGF ще насърчи образуването на нови кръвоносни съдове около запушените кръвоносни съдове.Клиничните изпитвания са потвърдили ефекта му за подобряване на язви.

Как Foregene може да помогне за развитието на генната терапия?

Ние помагаме да спестим време за скрининг при широкомащабен скрининг, в ранния етап на разработване на лекарства за siRNA.

Повече подробности посетете:

https://www.foreivd.com/cell-direct-rt-qpcr-kit-direct-rt-qpcr-series/