С непрекъснатото развитие на технологията на молекулярната биология, връзката между генните мутации и дефектите и болестите придобива все по-задълбочено разбиране.Нуклеиновите киселини са привлекли голямо внимание поради големия им потенциал за приложение в диагностиката и лечението на заболявания.Лекарствата от нуклеинови киселини се отнасят до изкуствено синтезирани ДНК или РНК фрагменти с функции за лечение на заболяване.Такива лекарства могат директно да действат върху болестотворни целеви гени или болестотворни целеви иРНК и да играят роля при лечението на заболявания на генно ниво.В сравнение с традиционните лекарства с малки молекули и лекарства за антитела, лекарствата с нуклеинови киселини могат да регулират експресията на гени, причиняващи заболяване от корена, и имат характеристиките на „лечение на симптомите и лечение на първопричината“.Лекарствата с нуклеинова киселина също имат очевидни предимства като висока ефективност, ниска токсичност и висока специфичност.От пускането на първото лекарство за нуклеинова киселина fomivirsen sodium през 1998 г. много лекарства за нуклеинова киселина са одобрени за клинично лечение.

Лекарствата за нуклеинова киселина, които понастоящем са на пазара в световен мащаб, включват главно антисенс нуклеинова киселина (ASO), малка интерферираща РНК (siRNA) и аптамери на нуклеинова киселина.С изключение на аптамерите на нуклеинова киселина (които могат да надхвърлят 30 нуклеотида), лекарствата на нуклеинова киселина обикновено са олигонуклеотиди, съставени от 12 до 30 нуклеотида, известни също като олигонуклеотидни лекарства.В допълнение, miPHK, рибозими и дезоксирибозими също са показали голяма стойност за развитие при лечението на различни заболявания.Лекарствата с нуклеинови киселини са се превърнали в една от най-обещаващите области в научните изследвания и развитието на биомедицината днес.

Примери за одобрени лекарства за нуклеинова киселина

Антисенс нуклеинова киселина

Антисенс технологията е нова технология за разработване на лекарства, базирана на принципа на базовото допълване на Watson-Crick, като се използват специфични комплементарни ДНК или РНК фрагменти, изкуствено синтезирани или синтезирани от организма, за специфично регулиране на експресията на целевите гени.Антисенс нуклеиновата киселина има базова последователност, комплементарна на целевата РНК и може специфично да се свързва с нея.Антисенс нуклеиновите киселини обикновено включват антисенс ДНК, антисенс РНК и рибозими.Сред тях, поради характеристиките на висока стабилност и ниска цена на антисенс ДНК, антисенс ДНК заема доминираща позиция в настоящите изследвания и прилагане на антисенс лекарства от нуклеинова киселина.

Fomivirsen sodium (търговско наименование Vitravene) е разработен от Ionis Novartis.През август 1998 г. FDA го одобри за лечение на цитомегаловирусен ретинит при имунокомпрометирани пациенти (главно пациенти със СПИН), като стана първото лекарство за нуклеинова киселина, пуснато на пазара.Fomivirsen инхибира частичната протеинова експресия на CMV чрез свързване със специфична иРНК (IE2), като по този начин регулира експресията на вирусни гени за постигане на терапевтични ефекти.Въпреки това, поради появата на високоефективна антиретровирусна терапия, която значително намали броя на пациентите, през 2002 и 2006 г. Novartis анулира разрешението за пазара на лекарствата Fomivirsen съответно в Европа и Съединените щати и продуктът беше спрян от пазара.

Мипомерсен натрий (търговско име Kynamro) е ASO лекарство, разработено от френската компания Genzyme.През януари 2013 г. FDA го одобри за лечение на хомозиготна фамилна хиперхолестеролемия.Mipomersen inhibits the expression of ApoB-100 protein (apolipoprotein) by binding to ApoB-100mRNA, thereby significantly reducing human low-density lipoprotein cholesterol, low-density lipoprotein and other indicators, but due to side effects such as liver toxicity, December 13, 2012 On the same day, EMA also rejected the application for a sales license for the drug.

През септември 2016 г. Eteplirsen (търговско наименование Exon 51), разработен от Sarepta за лечение на мускулна дистрофия на Дюшен (DMD), беше одобрен от FDA.Пациентите с DMD не могат нормално да експресират функционален антиатрофичен протеин поради мутации в гена на DMD в тялото.Eteplirsen се свързва специфично с екзон 51 на пре-информационната РНК (Pre-mRNA) на протеина, премахва екзон 51 и възстановява някои гени надолу по веригата Нормалната експресия на, транскрипция и транслация, за да се получи част от дистрофин, така че да се постигне терапевтичен ефект.

Nusinersen е ASO лекарство, разработено от Spinraza за лечение на спинална мускулна атрофия и е одобрено от FDA на 23 декември 2016 г. През 2018 г. Inotesen, разработен от Tegsedi за лечение на наследствена транстиретинова амилоидоза при възрастни, е одобрен от FDA.През 2019 г. Golodirsen, разработен от Сарепта за лечение на мускулна дистрофия на Дюшен, беше одобрен от FDA.Той има същия механизъм на действие като Eteplirsen и мястото му на действие става екзон 53. През същата година Volanesorsen, съвместно разработен от Ionisand Akcea за лечение на фамилна хиперхиломикронемия, беше одобрен от Европейската агенция по лекарствата (EMA).Volanesorsen регулира метаболизма на триглицеридите чрез инхибиране на производството на аполипопротеин C-3, но също така има страничния ефект на понижаване на нивата на тромбоцитите.

Дефибротид е олигонуклеотидна смес със свойства на плазмин, разработена от Jazz.Съдържа 90% ДНК едноверижна ДНК и 10% ДНК двойноверижна.Той беше одобрен от EMA през 2013 г. и впоследствие одобрен от FDA за лечение на тежки чернодробни вени.Оклузивна болест.Дефибротид може да повиши активността на плазмина, да повиши плазминогенния активатор, да насърчи повишената регулация на тромбомодулина и да намали експресията на фактора на фон Вилебранд и инхибиторите на плазминогенния активатор, за да постигне терапевтични ефекти

siRNA     

siPHK е малък фрагмент от РНК със специфична дължина и последователност, получен чрез разрязване на целевата РНК.Тези siPHK могат специфично да индуцират разграждането на целевата иРНК и да постигнат ефекти на заглушаване на гена.В сравнение с химичните лекарства с малка молекула, ефектът на заглушаване на гените на лекарствата siRNA има висока специфичност и ефективност.

На 11 август 2018 г. първото siRNA лекарство patisiran (търговско име Onpattro) беше одобрено от FDA и официално пуснато на пазара.Това е един от основните крайъгълни камъни в историята на развитието на технологията за РНК интерференция.Patisiran е разработен съвместно от Alnylam и Genzyme, дъщерно дружество на Sanofi.Това е siRNA лекарство за лечение на наследствена тироксин-медиирана амилоидоза.През 2019 г. гивосиран (търговско наименование Givlaari) беше одобрен от FDA като второто siRNA лекарство за лечение на остра чернодробна порфирия при възрастни.През 2020 г. Alnylam разработи основно лекарство тип I за лечение на деца и възрастни.Lumasiran с висока оксалурия е одобрен от FDA.През декември 2020 г. Inclisiran, разработен съвместно от Novartis и Alnylam за лечение на хиперхолестеролемия или смесена дислипидемия при възрастни, беше одобрен от EMA.

Аптамер

Аптамерите на нуклеиновата киселина са олигонуклеотиди, които могат да се свързват с различни целеви молекули като малки органични молекули, ДНК, РНК, полипептиди или протеини с висок афинитет и специфичност.В сравнение с антителата, аптамерите на нуклеиновата киселина имат характеристиките на прост синтез, по-ниска цена и широк спектър от цели и имат по-широк потенциал за приложение на лекарства при диагностика, лечение и превенция на заболявания.

Пегаптаниб е първото лекарство с аптамер на нуклеинова киселина, разработено от Valeant за лечение на влажна макулна дегенерация, свързана с възрастта, и е одобрено от FDA през 2004 г. Впоследствие е одобрено от EMA и PMDA през януари 2006 г. и юли 2008 г. и излиза на пазара.Пегаптаниб инхибира ангиогенезата чрез комбинация от пространствена структура и съдов ендотелен растежен фактор за постигане на терапевтични ефекти.Оттогава се сблъска с конкуренция от подобни лекарства Lucentis и пазарният му дял спадна много.

Лекарствата с нуклеинови киселини се превърнаха в гореща точка на пазара на клинични лекарства и нови лекарства поради техния забележителен лечебен ефект и кратък цикъл на развитие.Като нововъзникващо лекарство, то е изправено пред предизвикателства, докато се изправя пред възможности.Поради своите екзогенни характеристики, специфичността, стабилността и ефективното доставяне на нуклеиновите киселини са се превърнали в основни критерии за преценка дали олигонуклеотидите могат да станат високоефективни лекарства за нуклеинова киселина.Неприцелните ефекти винаги са били ключов момент на лекарствата с нуклеинови киселини, които не могат да бъдат пренебрегнати.Въпреки това, лекарствата от нуклеинова киселина могат да повлияят на експресията на гени, причиняващи заболяване от корена, и могат да постигнат специфичност на последователността на еднобазово ниво, което има характеристиките на „третиране на основната причина и лечение на симптомите“.С оглед на разнообразието на все повече заболявания, само генетичното лечение може да постигне трайни резултати.С непрекъснатото усъвършенстване, усъвършенстване и напредък на свързаните технологии, лекарствата на нуклеинови киселини, представени от антисенс нуклеинови киселини, siPHK и аптамери на нуклеинови киселини със сигурност ще започнат нова вълна в лечението на заболявания и фармацевтичната индустрия.

Rпрепратки:

[1] Liu Shaojin, Feng Xuejiao, Wang Junshu, Xiao Zhengqiang, Cheng Pingsheng.Пазарен анализ на лекарства с нуклеинова киселина в моята страна и противодействие [J].Китайски журнал за биологично инженерство, 2021 г., 41 (07): 99-109.

[2] Чен Уенфей, У Фухуа, Джан Жиронг, Сун Сюн.Напредък в изследванията във фармакологията на предлаганите на пазара лекарства за нуклеинова киселина [J].Китайски вестник на фармацевтичните продукти, 2020 г., 51 (12): 1487-1496.

[3] Уанг Джун, Уанг Лан, Лу Джиаджън, Хуанг Джън.Анализ на ефикасността и напредъка на изследванията на предлаганите на пазара лекарства за нуклеинова киселина [J].Китайски вестник за нови лекарства, 2019, 28 (18): 2217-2224.

За автора: Ша Луо, изследовател и развойник на китайската медицина, в момента работи за голяма местна компания за изследване и развитие на лекарства и е ангажиран с изследването и разработването на нови китайски лекарства.

Свързани продукти:

Cell Direct RT-qPCR комплект